8. FEJEZET | Az A-típusú hemofília and a VIII-as faktorinhibitorok

---

Genetikai és környezeti kockázati tényezők

• A súlyos A-típusú hemofíliában szenvedőknél gyakoribb az inhibitorok kialakulása, mint a betegség mérsékelt vagy enyhe formájában.
• Az A-típusú hemofíliában az inhibitorok kialakulásának egyéb kockázati tényezői közé tartozik az inhibitorok előfordulása a családi kórtörténetben, a fekete-afrikai és a latin-amerikai származás, a genetikai variánsok, például a mutáció típusa és a polimorf immunregulátor gének, valamint a nagy intenzitású faktor-expozíció (pl. intenzív AFK-helyettesítő kezelés súlyos korai vérzés, központi idegrendszeri vérzés, műtét vagy trauma esetén).(Lásd a 8-2. táblázatot.)

A készítmény típusa (a plazmaeredetű VIII-as faktor AFK-k, von Willebrand faktorral vagy anélkül vagy rekombináns VIII-as faktor AFK-k) hozzájárulhat az inhibitorok kialakulásának kockázatához A-típusú hemofíliás betegeknél; ez azonban továbbra is ellentmondásos és kevésbé jól értett terület.

Az inhibitorok előfordulása

A inhibitor-antitestek körülbelül 30%-os kumulatív gyakorisággal fejlődnek ki terápianaiv A-típusú hemofíliás betegek körében,az esetek 79%-a az első 20 expozíció alkalmával, további 21% pedig az első 75 expozíción belül alakul ki.Az expozíció definíciója: bármely 24 órás periódus, amelyben a beteg VIII-as/IX-es faktorkészítményt kap.Az inhibitorok aránya vizsgálatonként változik, és lehet, hogy alulbecsülik azokban a klinikai vizsgálatokban, ahol nem minden vizsgálati alany terápianaiv, vagy ahol az utánkövetés nem teljes.Az inhibitorok előfordulása enyhe és közepes A-típusú hemofíliában szenvedő betegeknél 5-10%: alacsonyabb, mint a súlyos hemofíliában szenvedőknél. Az inhibitorok általában idősebb korban fordulnak elő, gyakran intenzív VIII-as faktorexpozíció után, például műtét vagy súlyos vérzés esetén.A leggyakrabban ezek a betegek alacsony válaszreakciójú inhibitorokkal rendelkeznek, a magas válaszreakciójú inhibitorok ritkábban fordulnak elő az enyhe és középsúlyos betegeknél.Az enyhe és mérsékelt A-típusú hemofíliát leggyakrabban missense mutációk okozzák, ahol általában alacsony az inhibitor-kialakulás kockázata, bár van néhány kivétel.

A betegségteher

• A perzisztáló VIII-as faktor inhibitorokkal rendelkező gyermekek és felnőttek esetében általában magasabb a kórházi ápolás aránya,magasabbak a kezelési költségek,és magasabb a halálozási arány, mint az inhibitorokkal nem rendelkező betegeknél.Új, nem faktor-helyettesítő terápiák kifejlesztése csökkentheti ezt a terhet a jövőben.
• A vérzéses manifesztációk inhibitorokkal rendelkező, enyhe és mérsékelt A-típusú hemofíliásoknál túlnyomórészt mukocutan, urogenitális és emésztőrendszeri vérzéssel járnak, hasonlóan a szerzett A-típusú hemofíliában (a VIII-as faktor autoantitestek miatt) szenvedő betegek vérzési tüneteihez.Következésképpen, a súlyos vérzés okozta súlyos szövődmények vagy akár halál kockázata magas ezeknél a betegeknél. A mortalitás mértéke az inhibotoros, enyhe és közepesen súlyos A-típusú hemofíliás betegeknél ötször magasabb, mint az inhibitorokkal nem rendelkezők körében.Annak ellenére, hogy rendelkezésre állnak nem faktor-helyettesítő terápiák inhibitoros hemofíliás betegek számára, egyetértés alakult ki abban, hogy ezeknél a betegeknél lehetőség szerint ITI kezelést kell végezni az inhibitorok megszüntetése érdekében.A VIII-as faktor inhibitoros betegeknél a vérzés megelőzésében hatékony, nem faktor-helyettesítő terápiák (pl. emicizumab) elérhetősége kérdéseket vet fel azzal kapcsolatban, hogy ilyen szerek alkalmazhatóak-e az ITI előtt, alatt, után vagy helyette. Ez a kérdéskör azonban továbbra is ellentmondásos, mivel nincs elegendő adat a kérdések megválaszolásához.

8-2. TÁBLÁZAT: Az inhibitorok lehetséges kockázati tényezői

Genotípus és immunregulátor gének

Családi kórtörténet

Az AFK-pótlás intenzitása

A hemofília súlyossága Az AFK típusa

A vérzés kezelése

• Inhibitoros hemofíliás betegek vérzéseinek kezelését a hemofília kezelőközponttal és az inhibitorkezelésben jártas személyzettel együttműködve kell végezni.(Lásd a 8.3. táblázatot.)
• A készítményt a kezeléshez az inhibitor-titer, a klinikai válasz, a vérzés helye és jellege,és a készítmény adott országban való elérhetősége szerint kell kiválasztani.

8.3.1. AJÁNLÁS:

• A VIII-as faktor inhibitoros, A-típusú hemofíliásoknál kialakuló akut vérzés esetén a WFH azt javasolja, hogy a kezelést az inhibitor alacsony vagy magas válaszkészsége szerint kell megválasztani. CB

Terápiás lehetőségek a VIII-as faktor inhibitorokkal rendelkező betegeknél

AFK terápia

• Alacsony válaszkészségű inhibitorok esetén a VIII-as faktor terápiát kell előnyben részesíteni akut vérzés esetén, ha ezzel mérhető faktorszintet lehetséges elérni.A klinikai hatékonyság gondos monitorozása szükséges, mivel nagyobb dózisokra lehet szükség a hemosztázis eléréséhez.
  • Racionális és validált adagolási algoritmus hiányában a következő képletet használjuk az inhibitort semlegesítő telítő dózishoz szükséges VIII-as faktor mennyiségének becslésére:[testtömeg (kg) x 80 x [(1 – hematokrit) x antitest titer (BE)]
• Mérhető VIII-as faktoraktivitás eléréséhez további 50 NE/ttkg-ot adunk a számított telítő dózis felett.A VIII-as faktor szintjét 15 perccel a bolus beadása után meg kell mérni, és a célszint eléréséhez kell igazítani, mivel jelentős egyéni eltérések lehetnek.Magas válaszkészségű inhibitorok esetén bypass terápiát (rekombináns aktivált VIIa-faktor [rFVIIa] vagy aktivált protrombin komplex koncentrátum [aPCC]) vagy porcin VIII-as faktorkezelést kell alkalmazni a vérzés kezelésére.

8.3.2. AJÁNLÁS:

• Az akut vérzést szenvedő inhibitoros A-típusú hemofílás betegeknél a WFH VIII-as faktorkoncentrátumot javasol az alacsony válaszkészségű inhibitorosok számára, és bypassszert (rekombináns VIIa-faktort [rFVIIa] vagy aktivált protrombin komplex koncentrátumot [aPCC]) a magas válaszkészségű inhibitoros betegek számára.
• Megjegyzés: A nem faktor alapú (pl. emicizumab) profilaktikus terápiában részesülő betegeknél, a WFH előnyben részesíti az rFVIIa-t az aPCC-vel szemben, mivel a trombotikus mikroangiopátia fokozott kockázata áll fenn az aPCC emicizumabbal való együttes alkalmazása esetén.
• Megjegyzés: A VIII-as faktorkoncentrátumot kapó, emicizumabbal kezelt betegeknél, a WFH szarvasmarha eredetű kromogén VIII-as faktorvizsgálatokat javasol (szarvasmarha eredetű X-es faktor reagenssel) a FVIII: C-aktivitás és az inhibitor-titer szintek mérésére.
• Megjegyzés: Óvatosan kell eljárni, ha az rFVIIa-t fokozott trombózis-kockázatú (pl. vénás tromboembólia a kórtörténetben, elhízás, dohányzás, krónikus fertőzés, gyulladás) és egyidejű emicizumab-kezelésben részesülő betegeknél alkalmazzák, az akut non-ST elevációs myocardialis infarctus (nem-STEMI) és a tüdőembólia kockázata miatt. CB
• Magas válaszreakciójú inhibitoros betegeknél, akiknek titerje kimutathatatlan vagy alacsony szintre esett, a szokásos VIII-as AFK-pótlás sürgősségi esetben akár 3-5 napig is alkalmazható, a rövidebb felezési idő miatt gyakoribb adagolással mindaddig, amíg az anamnesztikus válasz ki nem alakul. Amikor ez utóbbi bekövetkezik, a VIII-as AFK-kkal történő további kezelés általában már nem hatékony,és bypass terápiára van szükség. Ez aláhúzza a szoros VIII-as faktormonitorozás szükségességét.
• A faktor-helyettesítő terápiát, az emicizumabot egyre inkább használják a vérzés megelőzésére VIII-as faktor inhibitoros betegeknél.Ez a szer hatékonyan megakadályozza a vérzést (profilaxis) A-típusú hemofíliás inhibitoros betegeknél, de nem javallt vérzések kezelésére. Tehát az áttöréses vérzések VIII-as faktor AFK (alacsony válaszreakcióval rendelkező inhibitorok esetén) kezelést igényelnek a fent leírt módon, vagy hemosztatikus bypass-szerekkel (nagy válaszreakciójú inhibitorok esetén) kell a kezelést végezni az alábbiakban megadott módon. A hagyományos bypass-szerek közé tartozik a rFVIIa és az aPCC, amelyek profilaxiskéntés vérzések kezelésében hatékonynak bizonyultak.

Hagyományos bypass vérzéscsillapító szerek

• A bypass-szerekkel végzett kezelés általában egy adag aPCC-ből vagy két adag rFVIIa-ból áll. Az rFVIIa két adagjának (90-270 μg/kg) vagy az aPCC egy adagjának (75-85 egység/kg) hatékonysága összehasonlítható az ízületi vérzés kezelésében.Néhány beteg jobban reagálhat az egyik szerre, mint a másikra, így kiemeljük a terápia személyre szabásának szükségességét.(Lásd 8-3. táblázat.)
• Ha azonban a hemosztázis nem kielégítő az rFVIIa vagy az aPCC monoterápiában, 6 óránként alternálóan adhatóak.(Lásd 8.4. táblázat.)
• A kombinált/szekvenciális bypass-kezelést csak az inhibitoros betegek kezelésében nagy tapasztalattal rendelkező központokban szabad alkalmazni; és szoros monitorozás szükséges a trombózis és a disszeminált intravaszkuláris koaguláció tekintetében.
• Becslések szerint az aPCC anamnesztikus választ ad VIII-as faktor inhibitorokkal rendekező betegek kb. 30%-ánál, mivel az aPCC-ben van VIII-as faktor.
• Míg az rFVIIa vagy az aPCC alkalmazható vérzés kezelésére mind az A-, mind a B-típusú hemofíliás inhibitoros betegeknél, a IX-es faktort is tartalmazó aPCC alkalmazása problémás lehet IX-es faktor inhibitorokos betegeknél, akik korábban anafilaxiás reakciót produkáltak IX-es faktorkészítmény beadása után. Ilyen probléma nincs a VIII-as faktor inhibitoros betegeknél.
• Óvatosság szükséges: Trombózis vagy trombotikus mikroangiopátia fordulhat elő emicizumab-kezelésben részesülő betegeknél, akik egyidejűleg aPCC-t is kapnak.Ezért az emicizumabbal kezelt betegeknél kerülni kell az aPCC-t, kivéve az rFVIIa-ra nem reagáló betegeket, vagy ha a rFVIIa nem elérhető, ebben az esetben az aPCC-t legfeljebb 50 NE/ttkg és legfeljebb 100 NE/ttkg napi adagolás mellett kell beadni.

8-3. TÁBLÁZAT: Akut vérzések kezelése inhibitorokkal rendelkező A-típusú hemofíliás betegeknél

A-típusú hemofília	Alacsony válaszkészségű inhibitorok	Magas válaszkészségű inhibitorok
Készítmény	VIII-as faktor*	rFVIIa vagy aPCC** vagy VIII-as faktor***
Monitorozás	VIII-as faktor aktivitás (FVIII:C) teszt	Tromboelasztográfia vagy trombingenerációs teszt****

6:00	90 μg/kg rFVIIa

8-4. TÁBLÁZAT: Szekvenciális bypass-terápia, rFVIIa és aPCC terápiákat váltva

9:00	50 E/kg aPCC
12:00	90 μg/kg rFVIIa
15:00	50 E/kg aPCC
18:00	90 μg/kg rFVIIa
21:00	50 E/kg aPCC
0:00	90 μg/kg rFVIIa
3:00	50 E/kg aPCC
6:00	90 μg/kg rFVIIa

8.3.3. AJÁNLÁS:

• Akut vérzést szenvedő, alacsony válaszkészségű inhibitoros, A-típusú hemofíliás betegek számára a WFH VIII-as faktorkészítményt javasol, gyenge hemosztatikus válasz esetén pedig rFVIIa-t vagy aPCC-t. Az akut vérzést szenvedő, emicizumab profilaktikus terápiában részesülő betegeknél a WFH előnyben részesíti az rFVIIa-t az aPCC-vel szemben, a trombotikus mikroangiopátia kockázatának csökkentése végett.
• Megjegyzés: Óvatosan kell eljárni, ha az rFVIIa-t olyan emicizumab-kezelésben részesülő betegeknél alkalmazzák, akiknél a trombózis rizikófaktoraik miatt kockázati tényezői (pl. korábbi vénás tromboembólia, elhízás, dohányzás, krónikus fertőzés, gyulladás) az akut non-STEMI és a tüdőembólia kockázatának vannak kitéve.
• Megjegyzés: A WFH szarvasmarha eredetű kromogén VIII-as faktorvizsgálatokat javasol (szarvasmarha eredetű X-es faktor reagenssel) a FVIII: C-aktivitás és az inhibitor titerszintek mérésére. CB

8.3.4. AJÁNLÁS:

• A magas válaszkészségű VIII-as faktor inhibitoros, emicizumabbal kezelt A-típusú hemofíliás beteg akut vérzése esetén a WFH előnyben részesíti az rFVIIa-t az aPCC-vel szemben, a trombotikus mikroangiopátia kockázatának elkerülése végett.
• Megjegyzés: Óvatosan kell eljárni, ha az rFVIIa-t olyan emicizumab-kezelésben részesülő betegeknél alkalmazzák, akik a trombózis rizikófaktoraik miatt (pl. korábbi vénás tromboembólia, elhízás, dohányzás, krónikus fertőzés, gyulladás) az akut non-STEMI és a tüdőembólia kockázatának vannak kitéve.
• Megjegyzés: A WFH szarvasmarha eredetű kromogén VIII-as faktorvizsgálatokat javasol (szarvasmarha eredetű X-es faktor reagenssel) a FVIII: C-aktivitás és az inhibitor titerszintek mérésére. CB

Emicizumab

• A faktorhelyettesítő terápia, az emicizumab, a egy bispecifikus monoklonális antitest, VIII-as faktormimetikus szerként törzskönyvvel rendelkezik vérzés megelőzésére, A-típusú hemofíliás betegek részére, az inhibitor státusztól függetlenül. Az áttöréses vérzést tapasztaló, emicizumab-kezelésben részesülő betegeknek VIII-as AFK-kkal vagy hemosztatikus bypass-szerekkel történő epizodikus kezelésre van szüksége, a fentiek szerint.
• Számos fázis III klinikai vizsgálat és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok azt mutatják, hogy az emicizumab hatékony profilaktikus terápiát nyújt inhibitoros felnőtteknél és gyermekeknél.Mivel az emicizumabot szubkután injekcióban kell beadni 1, 2 vagy 4 hetente, a megelőzés terhe sokkal kisebb, mint a bypass-szereknél. Az emicizumab csökkenti a morbiditást, a szövődményeket és a kórházi kezelést, és költséghatékony.
• Az emicizumab profilaktikus adagolása 3,0 mg/kg/hét indukciós periódusból áll, 4 héten át szubkután injekció formájában. Ezt követően 1,5 mg/kg/hét vagy alternatív dozírozási rend követi: 3 mg/kg kéthetente vagy 6 mg/kg 4 hetente.
• Mivel az emicizumab interferál az FVIII:C és a VIII-as faktor inhibitorok mérésével az egylépcsős VIII-as faktorpróba alkalmazása során, szarvasmarha eredetű reagenseket alkalmazó specifikus kromogén vizsgálatot alkalmaznak a VIII-as faktor inhibitorok kimutatására.

8.3.5. AJÁNLÁS:

• Az inhibitoros, emicizumab kezelést kapó, A-típusú hemofíliában szenvedő betegek számára a WFH szarvasmarha-kromogén vizsgálatokat (szarvasmarha eredetű X-es faktor reagenssel) javasol az inhibitor-titerszintek mérésére. CB

• Az emicizumabra adott klinikai válasz szoros monitorozása és az inhibitor titerszintek laboratóriumi ellenőrzése ajánlott szarvasmarha-reagenseket alkalmazó kromogén Bethesda-vizsgálattal.
• Óvatosan kell eljárni, ha az rFVIIa-t olyan emicizumab-kezelésben részesülő betegeknél alkalmazzák, akik a trombózis rizikófaktoraik miatt (pl. korábbi vénás tromboembólia, elhízás, dohányzás, krónikus fertőzés, gyulladás) az akut non-STEMI és a tüdőembólia kockázatának vannak kitéve.

8.3.6. AJÁNLÁS:

• Az emicizumab terápiában részesülő, inhibitoros A-típusú hemofíliás betegeknél a WFH szoros klinikai monitorozást javasol a trombózis, a nemkívánatos események, a trombotikus mikroangiopátia tekintetében.
• Megjegyzés: Óvatosan kell eljárni, ha az rFVIIa-t olyan emicizumab-kezelésben részesülő betegeknél alkalmazzák, akik a trombózis rizikófaktoraik miatt (pl. korábbi vénás tromboembólia, elhízás, dohányzás, krónikus fertőzés, gyulladás) az akut non-STEMI és a tüdőembólia kockázatának vannak kitéve. CB

8.3.7. AJÁNLÁS:

• Mivel az emicizumabot az inhibitoros, A-típusú hemofíliában szenvedő betegek akut vérzésének megelőzésére, de nem kezelésére használják, a WFH az alvadási faktor terápiát javasol az akut vérzéseknél. CB

8.3.8. AJÁNLÁS:

• Emicizumab kezelésben részesülő, alacsony válaszkészségű, inhibitoros, A-típusú hemofíliás betegek akut vérzéseinek esetében, a WFH alvadási faktor terápiát javasol, ideértve a VIII-as faktort is az alacsony válaszkészségű inhibitorosoknál. A trombotikus mikroangiopátia kockázata miatt a WFH előnyben részesíti az rFVIIa-t az aPCC-vel szemben.
• Megjegyzés: Óvatosan kell eljárni, ha az rFVIIa-t olyan emicizumab-kezelésben részesülő betegeknél alkalmazzák, akik a trombózis rizikófaktoraik miatt (pl. korábbi vénás tromboembólia, elhízás, dohányzás, krónikus fertőzés, gyulladás) az akut non-STEMI és a tüdőembólia kockázatának vannak kitéve. CB

8.3.9. AJÁNLÁS:

• Az emicizumab kezelésben részesülő, inhibitorokkal rendelkező, A-típusú hemofíliás betegek esetében a WFH a trombotikus mikroangiopátia kockázata miatt az rFVIIa-t részesíti előnyben az aPCC-vel szemben.Megjegyzés: A WFH javasolja az emicizumabra vonatkozó fekete dobozos figyelmeztetések követését és a figyelem fenntartását az újonnan felfedezett bizonyítékokkal kapcsolatban.
• Megjegyzés: Óvatosan kell eljárni, ha az rFVIIa-t olyan emicizumab-kezelésben részesülő betegeknél alkalmazzák, akik a trombózis rizikófaktoraik miatt (pl. korábbi vénás tromboembólia,elhízás, dohányzás, krónikus fertőzés, gyulladás) az akut non-STEMI és atüdőembólia kockázatánakvannak kitéve. A trombózis kockázata akár 6 hónapig, az emicizumab plazmaszintjének fennmaradásáig megmaradhat. CB

Klinikai fejlesztés alatti terápiák

• A nyújtott felezési idejeű rFVIIa szerepet játszhat az inhibitorokkal rendelkező a vérzésének kezelésében hemofíliás betegeknél, bár a vizsgálatokat in vitro módon és csak korai klinikai fázisban zajlanak.A nem faktor terápiákat, mint például a fitusirant, az antithrombint (siRNA-AT) célzó RNS-interferencia-készítményt,és a szöveti faktorgátlókat (anti-TFPI),klinikai vizsgálatokban értékelik vérzésmegelőzés indikációban inhibitorokkal rendelkező betegeknél. Ezek várhatóan nem lesznek hatékonyak a vérzések epizodikus kezelésében.

Műtét és invazív beavatkozások

• Műtét és invazív eljárások előtt minden súlyossági szintű hemofíliában szenvedő beteg számára inhibitor-tesztelés javasolt. Különleges óvintézkedések szükségesek műtétre készülő, inhibitoros hemofíliás betegeknél: a faktorvédelmet, a bypass-kezelést és a nyomon követést előre meg kell határozni és meg kell tervezni.
• Szigorú figyelemmel kell kísérni a bypass terápiára adott klinikai választ, a biztonságosságra, azaz a trombózisra vagy a disszeminációs intravaszkuláris koagulopátiára különös figyelmet kell fordítani.
• Ha a hemosztázist elértük és 3-5 napon keresztül fentartott, a gyógyszerek adagolását 1-3 hét alatt fokozatosan csökkentjük. Ismert azonban, hogy a dóziscsökkentés ütemét minden beteg esetében egyedileg kell meghatározni, mivel a bypass terápiára adott egyéni válasz változhat.
• A változtatandó dózisú folyamatos infúzió a műtét és az invazív eljárások alatti további lehetőség, ennél, a clearance-t naponta kell számolni és az adagot eszerint kell változtatni.Kombinált/szekvenciális bypass-kezelést kell megfontolni azoknál, akiknél a monoterápiára adott válasz nem megfelelő. Kimutatták, hogy a szekvenciális alkalmazás (azaz az rFVIIa és az aPCC 3 óránként alternáló adása) javítja a hatékonyságot az bypass monoterápiához képest, és alacsonyabb aPCC napi összdózist tesz lehetővé,ez pedig potenciálisan csökkenti a trombózis kockázatát. A szekvenciális sémákat csak az inhibitoros hemofíliás betegek kezelésében nagy tapasztalattal rendelkező kezelőközpontokban szabad alkalmazni, és szoros monitorozást kell folytatni a trombózisra és a disszeminált intravaszkuláris koagulációra nézve. (Lásd 8.4. táblázat.)

8.3.10. AJÁNLÁS:

• A műtéten vagy invazív eljáráson áteső, alacsony VIII-as faktor válaszkészségű inhibitoros A-típusú hemofíliás betegeknél a WFH a VIII-as faktor rövid felezési ideje miatt a szokásosnál nagyobb adagú és gyakoribb VIII-as faktor adását javasol.

• Megjegyzés: A WFH elismeri, hogy a változtatandó dózisú VIII-as faktor folyamatos infúzió is terápiás alternatívát jelent. CB

8.3.11. AJÁNLÁS:

• A műtéten vagy invazív eljáráson áteső, magas válaszkészségű VIII-as faktor inhibitoros A-típusú hemofíliában szenvedő betegeknél a WFH bypass terápiát (rFVIIa vagy aPCC) javasol, a klinikus döntése alapján. Ha a bypass monoterápia sikertelen, akkor a szekvenciális megközelítést kell alkalmazni, azaz felváltva rFVIIa és aPCC adható. A WFH a trombózis szoros klinikai ellenőrzését is javasolja. CB

8.3.12. AJÁNLÁS:

• Súlyos műtéten vagy invazív eljáráson áteső, emicizumab-kezelésben részesülő, inhibitoros A-típusú hemofíliás betegek számára a WFH VIII-as faktortartalmú késztményt javasol alacsony válaszkészség esetén. A trombotikus mikroangiopátia kockázata miatt a nagy válaszkészségű inhibitorosoknál a WFH előnyben részesíti az rFVIIa-t az aPCC-vel szemben. A WFH nem javasol konkrét dózist, gyakoriságot vagy időtartamot, mivel nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű adat.
• Megjegyzés: Óvatosan kell eljárni, ha az rFVIIa-t olyan emicizumab-kezelésben részesülő betegeknél alkalmazzák, akik a trombózis rizikófaktoraik miatt (pl. korábbi vénás tromboembólia, elhízás, dohányzás, krónikus fertőzés, gyulladás) az akut non-STEMI és a tüdőembólia kockázatának vannak kitéve. CB

8.3.13. AJÁNLÁS:

• A kisebb műtéten vagy invazív eljáráson áteső, inhibitorokkal rendelkező, emicizumab terápiában részesülő, A-típusú hemofíliában szenvedő betegeknél a WFH alacsony dózisú vagy semmilyen alvadási faktor-helyettesítő terápiát nem javasol.
• Megjegyzés: Óvatosan kell eljárni, ha az rFVIIa-t olyan emicizumab-kezelésben részesülő betegeknél alkalmazzák, akik a trombózis rizikófaktoraik miatt (pl. korábbi vénás tromboembólia, elhízás, dohányzás, krónikus fertőzés, gyulladás) az akut non-STEMI és a tüdőembólia kockázatának vannak kitéve. CB

8.3.14. AJÁNLÁS:

• A súlyos műtéten vagy invazív eljáráson áteső, emicizumab-kezelésben részesülő, inhibitoros betegek esetében, a WFH szoros klinikai monitorozást javasol a trombózis, a disszeminált intravaszkuláris koagulopátia vagy a trombotikus mikroangiopátia tekintetében. CB

8.3.15. AJÁNLÁS:

• A bypass terápiát kapó, inhibitoros A-típusú hemofíliában szenvedő betegek esetén a WFH klinikai megfigyelést és a trombingenerációs és egyéb koagulációs tesztek elvégzését javasolja, utóbbiak ajánlásához további adatokra van szükség. CB

Immuntolerancia-indukció

• Az inhibitorok felszámolása immuntolerancia-indukciós terápia alkalmazásával a súlyos A-típusú hemofíliában szenvedő betegek 70-80%-ánál sikerrel jár.
• Mérsékelt/enyhe A-típusú hemofíliában szenvedő betegeknél az ITI-re adott válasz kevésbé kedvező lehet.

8.3.16. AJÁNLÁS:

• A tartósan alacsony válaszkészségű inhibitoros A-típusú hemofíliás betegeknél a WFH az immunitolerancia indukció (ITI) megfontolását javasolja. CB
• A sikeres ITI-t definiálja a tartósan negatív Bethesda-titer normál farmakokinetikával, beleértve a normál faktor-visszanyerést (>66%) és felezési időt (>6 óra), a standard VIII-as faktor AFK-kra vonatkozóan. Sikeres ITI után VIII-as faktor profilaxis indulhat vagy visszaállítható.
• Általános az egyetértés abban, hogy az ITI-kezelés akkor számít sikertelennek, ha a megkezdéstől számított 2-3 éven belül nem sikerül toleranciát elérni.

8.3.17. AJÁNLÁS:

• Sikertelen vagy soha meg nem kísérelt immuntolerancia-indukciós (ITI) kezelés esetén, inhibitoros A-típusú hemofíliában szenvedő betegeknél a WFH az emicizumab-profilaxist javasolja a bypass-szerrel (rFVIIa vagy aPCC) folytatott profilaxis helyett, mivel az emicizumab hatékonyabb a vérzés megelőzésében és egyszerűbb beadni, mivel hetente és szubkután adagolandó. CB

• Az ITI indításának időpontja vita tárgyát képezi. Az 1990-es és 2000-es évek betegadatbázisokból származó adatai azt mutatják, hogy az ITI akkor volt a legsikeresebb, ha alacsony inhibitor titer (<10 BU) mellett kezdték. Így a klinikusok elkezdték azt az elvet alkalmazni, hogy az ITI-vel addig várnak, amíg az inhibitortiter <10 BE alá nem csökken; azonban a közelmúltban már az inhibitor kimutatása után azonnal megkezdték az ITI-t, függetlenül a titertől, és jó eredmények születtek.
• Az ITI optimális adagolási sémáját (készítmény/dózis) még meg kell határozni. A Nemzetközi ITI Vizsgálatban nem volt különbség a hatékonyságban az alacsony dózisú/alacsony frekvenciájú (50 NE/ttkg VIII-as faktor heti háromszor) és a nagy dózisú/nagy frekvenciájú (napi 200 NE/ttkg) adagolás között, de az alacsony dózisú/alacsony frekvenciájú kezelés esetében hosszabb időre volt szükség a tolerancia eléréséhez, és több vérzés fordult elő ebben az időszakban, különösen az ITI első 3-6 hónapjában. Emiatt a vizsgálatot idő előtt megszakították,és a klinikusok a továbbiakban előnyben részesítik a nagy dózisú/nagy frekvenciájú kezelést.
• Ha a betegek gyakori vérzést tapasztalnak az ITI-kezelés ideje alatt, bypass (rFVIIa, aPCC) vagy emicizumab profilaxist lehet indítani. Az emicizumab-profilaxis a vérzés arányának lényegesen nagyobb csökkenésével járt együtt, mint a bypass profilaxis.
• Lehetséges az ITI késleltetése vagy elkerülése emicizumab-profilaxis mellett, tekintettel, hogy nagyon alacsony vérzési aránnyal jár együtt, de a tisztánlátáshoz további adatokra van szükség. (Lásd fent: „Az VIII-as faktor inhitboros betegek terápiás lehetőségei – Emicizumab.”)

• Kevés adat áll rendelkezésre a nyújtott felezési idejű faktor koncentrátumok vagy a nem faktor-helyettesítő terápiák alkalmazásáról ITI-ben.
• Kis esettanulmányokból és obszervációs vizsgálatokból származó előzetes adatok azt mutatják, hogy a nyújtott felezési idejű AFK-k hatékonyak bizonyos inhibitorokkal rendelkező betegeknél, és lerövidíthetik az ITI időtartamát. Ebbe a csoportba tartoznak a magas válaszreakciójú betegek, és akiknél korábban nem sikerült standard felezési idejű AFK-val ITI-t végezni, vagy sosem próbálták azt.Az adatokból származó eredmények: heti háromszor adagolt 100 NE/ttkg VIII-as faktor emicizumab-profilaxissal kombinálva, biztonságos és az inhibitortiter csökkenésével jár együtt.Nagyobb, randomizált vizsgálatokra van szükség az eredmények validálására.
• Mivel az ITI gyakori injekciós adagolást igényel (akár naponta egyet), általában jó vénás hozzáférés szükséges hozzá. Kis vénákkal rendelkező és/vagy rossz vénás hozzáférésű kisgyermekeknél az ITI-hez általában központi vénás hozzáférési eszköz (CVAD) szükséges. A CVAD használata azonban komplikációkkal, például fertőzéssel és/vagy trombózissal járhat együtt. A szubkután beadható emicizumabot, ahol nincs szükség vénás hozzáférésre, egyszerűbb lehetőségnek tekintjük, mint a szokásos ITI-t. Ezenkívül alacsonyabb dózisú/alacsonyabb frekvenciájú VIII-as faktor AFK adagolást tesz lehetővé, ITI-vel kombinálva vagy ahelyett alkalmazva, bár ez további bizonyítékokat igényel. Ez továbbra is ellentmondásos, mivel nincsenek adatok az inhibitor-kockázattal kapcsolatban, ha epizodikus AFK-pótló kezelésre van szükség az áttöréses vérzések kezelésére, az emicizumab-profilaxis mellett.
• Nem ismert, hogy az emicizumabot az ITI előtt, alatt, után vagy ahelyett kell-e elkezdeni,és ennek a kérdésnek a megválaszolása klinikai vizsgálatokat igényel. Mivel az emicizumab biokémiai szempontból különbözik a VIII-as faktortól, sok kérdés marad nyitott az ízületi patológiát, az immunogenitást és a költséghatékonyságára gyakorolt hosszú távú hatást illetően, nem inhibitoros betegeknél.
• Bár érdeklődés mutatkozott az immunszupresszív és immunmoduláló terápiák alkalmazása iránt inhibitoros hemofíliás betegeknél, ezeknek a szereknek a klinikai helye még nem meghatározott, és mivel nincs konszenzus az inhibitoros betegek kezelését illetően, további klinikai vizsgálatokra van szükség.

VIIIas faktor profilaxis immuntolerancia-indukció után

• Inhibitoros A-típusú hemofíliás betegeknél sikeres ITI után VIII-as faktor profilaxist kell kezdeni a klinikai válasz szoros monitorozása mellett.

Legalább egy nyújtott felezési idejű AFK, az rFVIIIFc tolerogén hatását értékelték az inhibitorok kialakulásának megelőzésében és az immuntolerancia kiváltásában. Jelenleg a nyújtott felezési idejű terápiák hatására vonatkozó adatok korlátozottak.

Váltás készítmények között

• Néhány kisebb esettanulmány felveti az AFK-készítmények közötti váltás inhibitorok kialakulását előidéző hatását, nagy vizsgálatok adatai azt mutatják, hogy nincs bizonyíték a megnövekedett kockázatra.

8.3.18. AJÁNLÁS:

• A faktorkészítmények között váltó, A-típusú hemofíliában szenvedő betegeknél, a WFH nem tesz ajánlást az egyes terápia-típusokra, mivel a jelenlegi bizonyítékok szerint a készítmények közötti váltás nem növeli az inhibitorok kialakulásának kockázatát.
• Megjegyzés: A WFH támogatja, hogy a készítmény kiválasztása az előnyök, például az egyszerűbb beadás, a biztonságosság, a hatékonyság és a személyes preferenciák alapján történjen.
• Megjegyzés: A WFH támogatja az inhibitor-képződés adatainak prospektív gyűjtését az egyes készítményekre vonatkozóan, különösen készítményváltás előtt és után. CB

8.3.19. AJÁNLÁS:

• Inhibitoros súlyos A-típusú hemofíliában szenvedő betegek számára a WFH az emicizumab-profilaxist javasolja a bypass terápiával szemben a vérzési epizódok csökkentésére, mivel az emicizumab superiornak tűnik a bypass profilaxissal szemben. CB

---