5. FEJEZET | Alvadási faktorkoncentrátumok (AFK-k)

  • A súlyos hemofília elsődleges kezelése a szubsztitúciós terápia plazmaeredetű vagy rekombináns AFK-kkal, mivel ezek kényelmes, nagy dózisú alvadási faktort biztosítanak a vérzések kezelésére és megelőzésére.
  • Lásd a 2. fejezetet: A hemofília átfogó kezelése, a 6. fejezetet: Profilaxis a hemofíliában, a 7. fejezetet: Különleges vérzések kezelése, a 9. fejezetet: Speciális kezelési kérdések.

VIII-as faktor AKF-k

  • Az összes jelenleg forgalmazott plazmaeredetű és rekombináns VIII-as faktorkészítmény szerepel a WFH Online Registry of Clotting Factor Concentrates kiadványában.Részletekért olvassa el az egyes szerekről szóló tájékoztatásokat.

Adagolás/beadás

  • A VIII-as faktor AFK-k olyan injekciós üvegekben kaphatók, amelyeken a készítmény hatáserőssége NE-ben fel van tüntetve, és injekciós üvegenként körülbelül 250-3000 NE-t tartalmaz.
  • Inhibitor hiányában az intravénásan beadva minden egyes NE plazmaeredetű vagy rekombináns hagyományos felezési idejű VIII-as faktor körülbelül testtömeg-kilogrammonként 2 NE/dlrel megemeli a plazma VIII-as faktorszintet.Ezt az emelkedést (recovery-ként is használatos) több tényező befolyásolja; ezek közül a legfontosabb a testtömeg-index (BMI). Magas BMI-vel rendelkező betegeknél magasabb, alacsony BMI-s betegeknél alacsonyabb.A standard (hagyományos) felezési idejű VIII-as faktor felezési ideje felnőtteknél körülbelül 12 óra; felezési ideje rövidebb a fiatalabb gyermekeknél, és az életkor előrehaladtával növekszik.
  • A dózis kiszámításához a páciens kg-ban mért tömegét szorozzuk meg az elérni kívánt VIII-as faktorszinttel NE/dL-ben, majd szorozzuk meg 0,5-tel.
    • Például: 50 kg x 40 (NE/dl a kívánt mennyiség) x 0.5 = 1000 NE VIII-as faktor.
  • Lásd a 7. fejezetet: Különleges vérzések kezelése és ld. a 7-2. táblázatot az AFK szubsztitúciós kezelésről a különböző vérzéstípusok esetén.
  • A VIII-as faktor AFK-kat lassan, néhány percen át kell beadni, a készítményleírásban leírtak szerint.A beteg a VIII-as faktor csúcs-koncentrációját körülbelül 15-30 perccel az infúzió után kell megmérni, hogy ellenőrizzük az adott dózis után elért VIII-as faktoraktivitását.Műtéten áteső vagy gyakori szubsztitúciós kezelést igénylő, súlyosan vérző betegeknél a VIII-as faktor szintjének laboratóriumi ellenőrzése szükséges, ideértve a VIII-as faktor minimális (völgy-) szintjének mérését is, a következő adagok kiszámításának érdekében. (Lásd a 3. fejezetet: Laboratóriumi diagnózis és monitorozás – Faktor meghatározások és a 9. fejezetet: Speciális kezelési kérdések – Műtéti és invazív beavatkozások.)
  • A későbbi dózisokat ideális esetben a VIII-as faktor felezési ideje és egyes betegeknél a faktorhelyreállításnak megfelelően kell számolni. Az egyes betegek felezési idejét azonban nem lehet előre meghatározni pusztán a beteg jellemzői alapján, mint például az életkor és a testtömeg, hanem jellemzően empirikus meghatározást igényel.
  • Az új VIII-as faktor AFK-k farmakokinetikai (PK) vizsgálataira vonatkozó irányelvek 10-11 vérmintát igényelnek 32-48 órán belül (további mintavételek lehetnek szükségesek akár 96 órán belül vagy még több ideig a nyújtott hatású VIII-as faktor esetében). A rutinszerű, gyakorlati dózismeghatározáshoz a szükséges PK-paramétereket meg lehet becsülni olyan populációs PK-modellek alapján, amelyek lehetővé teszik az egyes PK-k Bayes-becslését korlátozott mintákból.Lásd a 6. fejezetet: Profilaxis a hemofíliában és a 7. fejezetet: Különleges vérzések kezelése.

5.3.1. AJÁNLÁS:

  • A VIII-as faktorkoncentrátumot kapó hemofíliás betegek számára, akiknek előnyös lehet a profilaxis optimalizálása, a WFH egyénre szabott farmakokinetikai monitorozást javasol.Megjegyzés: A csúcs-faktorszintet a beadás után 15-30 perccel kell megmérni a kiszámított dózis ellenőrzése érdekében. A plazma felezési idő meghatározható teljes PK-módszerrel (10-11 vérminta-vétel 32-96 óra alatt), vagy korlátozott mintavétellel kombinálva a populációs alapú PK-becslés felhasználásával. CB
  • Az AFK-k folyamatos infúzióban adása elkerüli a mélypontokat és a csúcsokat, előnyös és kényelmesebb lehet bizonyos klinikai helyzetekben (például súlyos műtét vagy súlyos vérzési epizódok alacsony válaszreakciójú, inhibitoros betegeknél). Szükség van azonban speciálisan megtervezett pumpák használatára és az adott AFK stabilitásának ismeretére az infúziós eszközben történő feloldás után.
  • A folyamatosan adott infúzió csökkentheti a faktor clearance-ét, a dózist és a felhasznált AFK-k összmennyiségét.Potenciálisan költséghatékonyabb lehet a súlyos hemofíliában szenvedő betegek számára, a folyamatos és intermittáló bolus infúziókban alkalmazott dózisoktól függően.Körültekintően kell azonban eljárni a folyamatos infúzió adásával kapcsolatban enyhe hemofíliában szenvedő betegeknél, mivel ez az inhibitorok kialakulásának fokozott kockázatával jár,bár a folyamatos infúzió rizikóját módosíthatja a magas kockázatú patogén variánsok jelenléte az enyhe A-típusú hemofíliában.
  • A folyamatos infúzió dózisait gyakori faktorvizsgálatok (általában naponta egyszer) és a clearance kiszámítása alapján kell beállítani, figyelembe véve, hogy a faktor clearance-e növekedhet közvetlenül a műtét után vagy súlyos vérzés esetén (pl. >500 ml-es vérveszteség), amikor is a hatékony szint fenntartásához további AFK-dózisokra lehet szükség. Egyes AFK-k esetében a stabilitás az oldat elkészítése után akár 12 órán keresztül is bizonyított; így, több órán át tartó folyamatos infúzió lehetséges.

5.3.2. AJÁNLÁS:

  • A VIII-as faktorkoncentrátumot kapó hemofíliás betegeknél, ha az egyensúlyi állapotú hemosztatikus korrekció hosszabb ideig szükséges (pl. perioperatív kezelés vagy súlyos vérzési epizód esetén, alacsony titerű inhibitoros beteg esetén), a WFH javasolja folyamatos infúziós kezelés megfontolását.Megjegyzés: A folyamatos infúzió az alvadási faktorkoncentrátumok összmennyiségének csökkenéséhez vezethet, és költséghatékonyabb lehet súlyos hemofíliában szenvedő betegeknél. Ez a költséghatékonysági összehasonlítás azonban a folyamatos és intermittáló bolus infúziókban használt dózisoktól függhet.Megjegyzés: A folyamatos infúziókhoz használt speciális pumpák használata és az adott alvadási faktorkoncentrátum stabilitásának ismerete szükséges az infúziós eszközben történő feloldás után, és a betegeket gyakran ellenőrizni kell a pumpa meghibásodása végett. CB

XI-es faktor AFK-k

  • Az összes, jelenleg forgalmazott plazmaeredetű és rekombináns IX-es faktorkészítmény szerepel a WFH Online Registry of Clotting Factor Concentrates kiadványában.Részletekért olvassa el az egyes szerekről szóló tájékoztatókat.
  • A IX-es faktor AFK-k két csoportba sorolhatók:
    • tiszta IX-es faktor AFK-k, ezek lehetnek plazmaeredetűek vagy rekombinánsak (lásd alább a nyújtott felezési idejű IX-es faktor AFK-kal kapcsolatos információkat);
    • II-as, VII-es, IX-es és X-es faktort is tartalmazó IX-es faktor AFK-k, ezek protrombin komplex koncentrátumok (PCC) néven ismertek, és manapság csak ritkán használatosak.
  • Amennyiben lehetséges, a tiszta IX-es faktorkoncentrátumok használata előnyösebb a B-típusú hemofília kezelésében,mivel ezek a trombózis és a disszeminált intravaszkuláris koaguláció csökkent kockázatával járnak, a PCC-khez képest, különösen a következő esetekben:
    • műtéti beavatkozás;
    • májbetegség;
    • intenzív terápia, pl. magas dózisú, hosszú ideig tartó szubsztitúció;
    • trombózis vagy ismert trombotikus hajlam a kórtörténetben;
    • olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek ismert trombogén potenciállal rendelkeznek, ideértve az antifibrinolitikus szereket is.
  • Lásd a 9. fejezet: Speciális kezelési kérdesek – Műtétek és invazív eljárások

5.3.3. AJÁNLÁS:

  • A B-típusú hemofíliában szenvedő betegek IX-es faktorhiányának kezelésére a WFH a protrombin komplex koncentrátumok (PCC-k) helyett csak IX-es faktort tartalmazó készítményt javasol, mert az előbbiek egyéb alvadási faktorokat is tartalmaznak, például II-es, VII-es és X-es faktorokat, amelyek közül néhány a gyártás során aktiválódhat, és tromboembóliára hajlamosíthatja a beteget.Megjegyzés: A tiszta IX-es faktorkészítményeknek csökkent a trombózis vagy a disszeminált intravaszkuláris koaguláció kockázata, összehasonlítva a korábbi generációs PCC-k nagy dózisainál megfigyelt kockázattal.Megjegyzés: A jelenlegi PCC-ket biztonságosabbnak tekintjük, mint a korábbi készítményeket, az inhibitorokkal, például a heparinnal, antitrombinnal, valamint a protein C-, Sés Z-vel való kombináció miatt. Ennek ellenére intenzív kezelés (pl. perioperatív kezelés) esetén a protrombotikus alvadási faktorok felhalmozódhatnak a plazmában, és növelhetik a tromboembóliás szövődmények kockázatát. A IX-es faktorszint normalizálása érdekében alkalmazott nagy dózisú PCC-kezelés esetén mérlegelni kell a tromboprofilaxist. CB

5.3.4. AJÁNLÁS:

  • Hosszas, nagy dózisú terápiát igénylő, B-típusú hemofíliásoknak tiszta IX-es faktorkoncentrátumok használata ajánlott a protrombin komplex koncentrátumok helyett. CB

5.3.5. AJÁNLÁS:

  • A műtétre kerülő B-típusú hemofíliás betegeknél tiszta IX-es faktorkoncentrátumok használata ajánlott a protrombin komplex-koncentrátumok helyett. CB

5.3.6. AJÁNLÁS:

  • Májbetegségben szenvedő B-típusú hemofíliás betegeknél tiszta IX-es faktorkoncentrátumok használata ajánlott a komplex protrombin-koncentrátumok helyett. CB

5.3.7. AJÁNLÁS:

  • Korábban trombózist szenvedő vagy ismert trombózis hajlamú, B-típusú hemofíliás betegeknél tiszta IX-es faktorkoncentrátumok használata ajánlott a protrombin komplex-koncentrátumok helyett. CB

5.3.8. AJÁNLÁS:

  • Egyidejűleg trombogén potenciállal rendelkező gyógyszereket használó B-típusú hemofíliás betegeknél, ideértve az antifibrinolitikus szereket is, tiszta IX-es faktorkoncentrátumok használata ajánlott a protrombin komplex koncentrátumok helyett. CB

Adagolás/beadás

  • A IX-es AFK-készítmények hatáserősség szerint címkézve kaphatók, ezek injekciós üvegenként körülbelül 250-4000 NE-ig terjednek.
  • Ha nincs jelen inhibitor, a plazmából származó vagy rekombináns standard felezési idejű IXes faktor 1 nemzetközi egysége testtömeg-kilogrammonként intravénásan beadva körülbelül 1 NE/dl-rel emeli a plazma IX-es faktorszintjét.
  • A standard felezési idejű IX-es faktor felezési ideje körülbelül 18-24 óra. A IX-es faktor AFK-k PK-vizsgálataira vonatkozó iránymutatások legalább 8 vérmintát igényelnek 72 órán keresztül (további mintavételek lehetnek szükségesek, akár 2 héten keresztül, nyújtott hatású készítmények esetében). A rutin gyakorlatban azonban a dózismeghatározáshoz a szükséges PK-paramétereket meg lehet becsülni olyan populációs PK-modellek alapján is, amelyek lehetővé teszik az egyes PK-k Bayes-becslését korlátozott mintákból.

5.3.9. AJÁNLÁS:

  • A IX-es faktorkoncentrátumot kapó hemofíliás betegeknél, akiknek előnyös lehet a profilaxis optimalizálása, a WFH farmakokinetikai ellenőrzést javasol.Megjegyzés: A csúcs-faktorszintet az infúzió után 15-30 perccel kell megmérni a kiszámított dózis ellenőrzése érdekében. A plazma felezési ideje meghatározható teljes PK-módszerrel (10-11 vérvétel 1-2 héten keresztül), vagy korlátozott mintavétellel kombinálva populáció szintű PK-becsléssel. CB
  • A nem módosított rekombináns IX-es faktor (rFIX) AFK-k recovery értéke alacsonyabb, mint a plazmaeredetű IX-es faktor AFK-é, így minden egyes testtömeg-kilogrammonként beadott IX-es faktoregység felnőtteknél körülbelül 0,8 NE/dl-rel növeli a IX-es faktoraktivitást, míg a fiatalabb gyermekeknél, 15 év alatt 0,7 NE/dl-rel.
  • Az adag kiszámításához szorozzuk meg a beteg testsúlyát kilogrammban a kívánt NE/dl-értékkel.
    Például: 50 kg testtömeg x 40 (NE/dl kívánt szint) = 2000 NE plazmaeredetű IX-es faktor.
    Az rFIX esetében a dózis kiszámítása: 2000 NE ÷ 0,8 (vagy 2000 NE x 1,25) = 2500 NE felnőttek esetében, és 2000 NE ÷ 0,7 (vagy 2000 NE x 1,43) = 2860 NE gyermekek esetén.
    Lásd a 7. fejezetet: Különleges vérzések kezelése és ld. a 7-2. táblázatot az AFK-helyettesítő kezelésről a különböző vérzéstípusok esetén.
  • A IX-es faktor AFK-kat lassan, néhány percen át kell beadni, a készítmény leírása szerint.A beteg a IX-es faktor csúcs-koncentrációját körülbelül 15-30 perccel az infúzió után meg kell mérni, hogy ellenőrizzük az adott dózis után elért IX-es faktoraktivitását.Műtéten áteső vagy gyakori infúziós kezelést igénylő, súlyosan vérző betegeknél a IX-es faktor szintjének laboratóriumi ellenőrzése szükséges, ideértve a IX-es faktor völgyszintjének mérését is, a következő adagok kiszámításának érdekében. (Lásd a 3. fejezetet: Laboratóriumi diagnózis és monitorozás – Faktormérések, és a 9. fejezetet: Speciális kezelési kérdesek – Műtéti és invazív beavatkozások.)
  • A tisztított IX-es faktor AFK-k folyamatos infúzió formájában is beadhatók (csakúgy, mint a VIII-as faktor AFK-k).
  • A rekombináns és a plazmaeredetű IX-es faktor AFK-k beadása esetén allergiás reakciók fordulhatnak elő (az esetek kb. 2-4%-ában). Ezek gyakran az anti-IX-es faktor inhibitorok képződése miatt történnek.

Nyújtott felezési idejű készítmények

A nyújtott felezési idejű AFK-k kifejlesztésének motivációja

  • A standard felezési idejű AFK-kat tartalmazó injekciók gyakori adása megnövekedett betegségteherrel, és gyakran a profilaktikus kezelés rossz adherenciájával jár együtt.Az éves vérzési arány nem mindig nulla a standard felezési idejű AFK-kal történő profilaxis esetén, és az ízületi továbbra is megjelenhet fiatal felnőtteknél.A nyújtott hatású készítményeket a profilaktikus kezelési terhének csökkentésére, valamint a jobb vérzésprevencióhoz szükséges völgy faktorszint megtartására fejlesztették ki.

A nyújtott hatás mechanizmusa

  • A fúziós technológiák és a pegiláció sikeres felezési időt hosszabbító stratégiák hemofíliában.A fúziós technológiák az újszülöttkori Fc-receptorral való kölcsönhatás révén mentik meg az endocitózissal bekebelezett fehérjéket az intracelluláris lebontási mechanizmusoktól.
  • A pegiláció csökkenti a clearance receptorokkal való kölcsönhatást.
  • Az összes jelenleg forgalmazott plazmaeredetű és rekombináns hosszított felezési idejű faktorkészítmény szerepel a WFH Online Registry of Clotting Factor Concentrates kiadványában.Részletekért olvassa el az egyes szerekről szóló tájékoztatókat.
  • A VIII-as és a IX-es faktor különböző típusú rekombináns és módosított formáit a 3. fejezet foglalja össze: Laboratóriumi diagnózis és monitorozás – 3-2. és 3-3. táblázat.
  • A nyújtott hatású készítményekre vonatkozó WFH-ajánlásokat ennek megfelelően építettük fel:
    • A hangsúlyt a „klinikai biztonsági problémák” hiányára, nem pedig a nem egyértelmű implikációkkal rendelkező állatmodelles preklinikai megfigyelésekre helyeztük.
    • A WFH felismeri, hogy a nyújtott felezési idejű készítmények klinikai és preklinikai megfigyeléseinek értékelése eltéréseket okozott az egyes pegilált készítmények törzskönyvezésében, ez pedig hatással volt a profilaktikus és gyermekgyógyászati indikációk engedélyezésére egyes térségekben.

Az allergiás reakciók, bár ritkán, de minden infúziós készítménynél megfigyelhetők, csakúgy, ahogy a fúziós fehérjéknél is.Az anti-PEG antitestekre vonatkozóan nincs nyilvánosságra hozott bizonyíték, ami ezek klinikai biztonsági vonatkozásait támasztaná alá hemofíliás betegeknél.

5.3.10. AJÁNLÁS:

  • Avagy B-típusú hemofíliában szenvedő betegek esetében nincs bizonyíték arra, hogy az AFK-k felezési idejét módosító különböző hatásmechanizmusok (pl. pegiláció, Fc-fúzió, albumin-fúzió) között bármilyen olyan klinikai biztonsági különbség lenne, amely segítené a közöttük választást. CB

A nyújtott felezési idejű készítmények farmakokinetikai tulajdonságai

  • A nyújtott hatású VIII-as faktorkészítmények esetén a felezési idő növelésének korlátja a standard VIII-as faktorkészítmények 1,4-1,6-szorosa (hozzávetőlegesen 19 óra). A nyújtott hatású IX-es faktorkészítmények felezési ideje sokkal hosszabb, a standard készítmények 3-5-szöröse.
    • A nyújtott hatású meghosszabbított felezési idejű készítmények a legtöbb esetben heti kétszeri, vagy 3 naponta történő adagolást tesz lehetővé a VIII-as faktor esetében, a IX-es faktor esetében ez 7-14 naponta egyszeri adagolást jelent.A nyújtott hatású készítmények clearance-e serdülőknél és felnőtteknél hasonló, ahogy a standard hatásúaké is, és felezési ideje rövidebb a gyermekpopulációkban.A nyújtott hatású IX-es faktorkészítmények nem mutatják a standard rFIX készítményeknél megfigyelt alacsonyabb faktor-recovery-t. Néhány nyújtott hatású IX-es faktorkészítmény jóval nagyobb recovery-t mutat, ami alapján az feltételezhető, hogy kevésbé oszlanak meg az extravaszkuláris térben.Ennek megfelelően a hatékonyság klinikai értékelésének ki kell egészítenie a plazma PK-mérések értékelését.
    • A molekulák módosítása változást eredményezett a rutin koagulációs vizsgálatok aktivitásmérésében. Ezért a klinikusoknak be kell tartaniuk a készítmények törzskönyvezését kísérő ajánlásokat a laboratóriumi monitorozáshoz használandó optimális esszékre vonatkozóan. (Lásd a 3. fejezetet: Laboratóriumi diagnózis és monitorozás – Faktormérések.)

A nyújtott hatású készítmények biztonsága és hatékonysága

  • Minden törzskönyvezett, nyújtott hatású készítményről bizonyítást nyert, hogy hatékony a gyermekek, serdülők és felnőttek vérzéseinek megelőzésében és kezelésében. A vérzések
  • több mint 90%-át sikeresen kezelték egyetlen dózissal, és a vérzés megelőzésében a hatékonyság éves szinten 4-5-nél kevesebb vérzést eredményezett az összes nyújtott hatású készítmény vonatkozásában. A vérzéscsillapítás hatékonyságát különböző kisebb és nagyobb műtétek során bizonyították.Korábban kezelt gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél nem figyelték meg az új inhibitorok kialakulásának fokozott kockázatát nyújtott hatású VIII-es és IX-es faktorkészítményeket kapó betegeknél; a korábban kezelésben részesülő betegekkel végzett összes klinikai vizsgálat nulla inhibitor vagy nagyon alacsony előfordulási arányt mutatott, és ez is a hatóságok által kijelölt biztonsági határokon belül volt.
    • A nyújtott hatású készítményeket terápianaiv (Previously Untreated Patient = PUP) betegek kapták a PUP klinikai vizsgálatokban, vagy azokon kívül. Bár ilyen körülmények között jelentettek inhibitor-kialakulást, a nyújtott hatású készítmények és a standard készítményekkel összehasonlítva nem mutattak lényeges különbséget az inhibitorok kialakulását illetően. Azonban még egyetlen, a terápianaiv (PUP) betegeken végzett befejezett vizsgálatról sem született teljes publikáció.

Dozírozási megközelítések nyújtott hatású készítmények esetén

  • Bár a nyújtott hatású AFK-k meghosszabbítják a spontán vérzések elkerüléséhez szükséges minimális (völgy-) faktorkoncentrációig eltelt időt, jelentős a betegek közötti változékonyság az életkor, a testtömeg, a vércsoport, a VWF szint, a vérzés fenotípusa, a fizikai aktivitás szintje, az ízületi állapot és a compliance tekintetében. Ennek megfelelően nincs egyetértés a nyújtott hatású AFK-k standardizált adagolásával és az ilyen készítményeket kapó betegek kezelésével kapcsolatban.
    • A következő megközelítések mindegyike igazolta hatékonyságát a nyújtott hatású AFK-kal végzett klinikai vizsgálatok során:
      • fix programú profilaxis (fix dózis és intervallum, például hetente egyszer a IX-es faktor esetében, hetente kétszer a VIII-as faktor esetében);a PK-görbe által személyre szabott profilaxis (a kívánt völgykoncentrációra szabott dózis, rögzített időközönként);fenotípus alapján személyre szabott profilaxis (változó dózis és intervallum a vérzési mintának és aktivitásnak megfelelően alakítva);
      • dózisra/gyakoriságra szabott profilaxis (a dózis és/vagy gyakoriság a völgykoncentráció és adagolási intervallum szerint, pl. nagyobb dózis és hosszabb intervallum).
  • A standardről nyújtott hatású faktorpótló terápiára való áttéréshez a dózis gyakoriságát általában VIII-as faktor esetében hetente 3-ról 2-re, IX-es faktornál hetente kétszeri adagolásról 7-10 naponta egyszerire csökkentik.
  • Az egyedi PK által vezérelt adagolás lehetővé teszi az egyénre szabott profilaxist. A populációs alapú PK-eszközök kidolgozás alatt állnak, az individualizált profilaxis klinikai gyakorlatban történő megvalósítása érdekében. Miután az egyén PK-profilja elkészült, megbecsülhető a kívánt völgykoncentráció eléréséhez szükséges dózis és kezelési gyakoriság. A célzott völgykoncentrációt az egyes betegek igényeihez kell igazítani az egészségügyi rendszer paramétereinek és rugalmasságának megfelelően.
  • Lásd a 6. fejezetet: Profilaxis a hemofíliában – Profilaxis nyújtott felezési idejű készítményekkel.

5.3.11. AJÁNLÁS:

  • A standardról a nyújtott hatású terápiára váltó, hemofíliában szenvedő betegeknél általában alacsonyabb adagolási frekvenciára van szükség, de a nyújtott hatású készítmények használhatók a magasabb völgyszintek fenntartására is, a profilaxis optimalizálása érdekében.Megjegyzés: Az 5.3.1. és az 5.3.9. ajánlás farmakokinetikai szempontjainak megfelelő adagolás még inkább személyre szabott profilaxist biztosít. CB