6. FEJEZET | Bevezetés

---

• A hemofília profilaxisa vérzéscsillapító terápiás készítmények rendszeres beadásából áll, amelynek a célja a hemosztázis fenntartása és a vérzések, különösen az ízületi vérzések megelőzése, mert ezek arthropáthriához és mozgáskorlátozottsághoz vezethetnek.
• A profilaxisnak lehetővé kell tennie a hemofíliában szenvedő emberek számára a nem hemofiliás populációhoz hasonló egészséges és aktív életet, beleértve a legtöbb fizikai és társadalmi tevékenységben való részvételt (otthon, iskolában, munkahelyen és a közösségben). Az alvadási faktorkoncentrátumokkal (AFK) végzett profilaxist rendszeres faktorpótló terápiának nevezik; az epizodikus szubsztitúciós terápiával (más néven igény szerinti terápiával) ellentétben áll. Ez utóbbi az AFK-k csak vérzés esetén történő alkalmazását jelenti.Az epizodikus terápia, bár elengedhetetlen a fájdalom csökkentésében és az egyedi vérzések káros hatásának csillapításában, de nem változtatja meg szignifikánsan a vérzési profilt és a hemofília természetes kórlefolyását, ami mozgásszervi károsodáshoz és a további vérzéses szövődményekhez vezet.
• Emiatt az epizodikus terápiával szemben mindig javasolt a profilaxis. A mérsékeltebb egészségügyi kapacitással rendelkező országokban a AFK-khoz korlátozott hozzáféréssel rendelkező betegek esetében kevésbé intenzív profilaxis-sémák alkalmazhatók. (Lásd 6.9. A profilaxis egészség-gazdaságtana.) Azonban minden országban az az ideális megoldás, ha a betegek egyáltalán nem tapasztalnak vérzést (azaz elérik a „nulla” vérzési szintet).

Az általában szubkután módon beadható, innovatív, nem faktorpótló terápiák bevezetésével a profilaxis a következő új definíciót kapta: vérzéscsillapító szer(ek) rendszeres (intravénás, szubkután, vagy egyéb) adása a hemosztázis fokozása és a vérzés hatékony megelőzése érdekében hemofíliás betegeknek.

6.1.1. AJÁNLÁS:

• A súlyos fenotípusú Avagy B-típusú hemofíliában szenvedő betegeknél (megjegyezzük, hogy ez magában foglalhatja a súlyos fenotípusú, mérsékelt hemofíliásokat is), a WFH határozottan javasolja, a vérzést minden helyzetben megakadályozó, egyénre szabott profilaxist kapjanak, figyelembe véve a vérzéses fenotípusát, az ízületek állapotát, az egyéni farmakokinetikát, valamint a beteg önértékelését és preferenciáit.
• Megjegyzés: A profilaxis személyre szabása azt jelenti, ha a beteg vérzést tapasztal, a profilaxis intenzitását fokozni kell (dózisban/gyakoriságban vagy mindkettőben), a vérzés elkerülése érdekében.
• Megjegyzés: Jelentősen korlátozott egészségügyi erőforrásokkal rendelkező országokban a WFH továbbra is profilaxist javasol az epizodikus terápiával szemben, de elismeri, hogy kevésbé intenzív profilaxis is alkalmazásra kerülhet. CB
• Lásd: 6.9. A profilaxis egészség-gazdaságtana és a 6.10. Alacsony dózisú profilaxis korlátozott AFK-hozzáférésű betegeknél.

Standard felezési idejű faktor-helyettesítő terápia

• A profilaxist hagyományosan a hiányzó VIII-as faktor rendszeres infúziójaként definiálják A-típusú hemofíliában szenvedőknél és IX-es faktor infúziójaként B-típusú hemofíliában szenvedőknél, aminek célja a VIII-as/IX-es faktorszint növelése, valamint a vérzés megelőzése.A profilaxis középpontjában ezen hagyományos meghatározás szerint az ízületi vérzések megelőzése és a mozgásszervi egészség fenntartása áll.
• A profilaxis célja a súlyos hemofíliás betegeket (kiindulási VIII-as/IX-es faktorszint <1 NE/dl [1%]) közepes vagy enyhe hemofíliára jellemző vérzéses fenotípusúvá úgy átalakítani, hogy a faktorszint mindig 1 NE/dl (1%) felett maradjon.
• Ez azon a megfigyelésen alapult, hogy a középsúlyos hemofíliában szenvedő emberek ritkán tapasztalnak spontán vérzést, és sokkal jobban megtartott ízületi funkcióval rendelkeznek.Egyre inkább elismerést és bizonyítást nyer azonban, hogy az 1-3 NE/dl (1%-3%) minimális faktorszint nem elegendő ahhoz, hogy teljes mértékben megakadályozza a vérzést minden hemofíliában szenvedő betegnél, és alkalmanként klinikai és szubklinikai vérzések történnek, ami fokozatos ízületi progressziót eredményez a beteg élettartama alatt.
• Általánosságban elmondható, hogy minél magasabb a bármely időszakban észlelt faktorszint, annál kevesebb a vérzés. A kiindulási faktorszint minden 1%-os növekedése esetén (profilaxist nem alkalmazó hemofíliában szenvedő betegeknél) csökken a vérzés gyakorisága, és amikor a kiindulási FVIII:C szint 15 NE/dl (15%) felett van, a spontán vérzés ritka.Úgy gondoljuk, hogy ugyanez vonatkozik a FIX:C szintre is, bár itt kevesebb vizsgálati adat áll rendelkezésre. Hasonlóképpen kimutatták, hogy minél több időt töltenek a betegek 1 NE/dl (1%) VIII-as faktorszint alatt, annál nagyobb az áttöréses vérzések aránya a profilaxis során.

Nyújtott felezési idejű faktor-helyettesítő terápia

• A nyújtott felezési idejű AFK-k használata illeszkedik a hagyományos faktorprofilaxis definícióba, de ambiciózusabb profilaxist tesz lehetővé, mint az egyén egyszerű áthelyezése a súlyos fenotípusból a középsúlyos fenotípusba.
• Ez különösen igaz néhány olyan nyújtott felezési idejű IX-es faktorkészítményre, ami lehetővé teszi, hogy a IX-es faktorszint a hemofíliásokra jellemző tartomány felett legyen (>40 NE/dl [40%]) az idő jelentős részében, és az enyhe hemofíliás tartományban (5–40 NE/dl [5%–40%]) közvetlenül a következő infúzió előtt.Míg az AFK-kkal történő profilaxis hosszú évtizedek óta a hemofília kezelésének alappillére, új típusú terápiák fejlesztésével a kezelési paletta tovább szélesedik.

Nem faktor-helyettesítő terápia

• A nem faktorpótló terápia abban különbözik a szubsztitúciós terápiától, hogy a VIII-as és IX-es faktorpótlástól eltérő mechanizmus révén biztosítja a hemosztázist. Az első, és ennek a kiadványnak az elkészítésekor az egyetlen engedélyezett A-típusú hemofíliában használható, nem faktor-helyettesítő terápia az emicizumab.Az emicizumab a VIII-as faktor kofaktor aktivitását utánozza. Hetente egyszer szubkután kell beadni, és egyes esetekben csupán 2-4 hetente egyszer.(Lásd a 6.5. fejezetet: Profilaxis nem faktor-helyettesítő terápiával.)

Alapvető definíciók és fogalmak az AFK-kkal történő profilaxisban

• A profilaxist annak kezdete és intenzitása szerint lehet jellemezni. A definíciók mind az A-, mind a B-típusú hemofíliára vonatkoznak. (Lásd a 6-1. és a 6-2. táblázatokat)

A profilaxis megkezdése: időzítés és megközelítés

• Az életkor a profilaxis megkezdésekor, a hosszú távú klinikai eredmények fontos előrejelzője.
• A korai profilaxisban (azaz primer vagy szekunder profilaxisban) részesülő hemofíliában szenvedők mutatták a legjobb hosszú távú eredményeket.(A profilaxis definícióit lásd a 6-1. táblázatban.) A profilaxis korai megkezdése csökkenti az intrakraniális vérzés kockázatát és előfordulását is, ami a legfiatalabb gyermekeknél a legmagasabb.Hosszú távú kohorszvizsgálatok kimutatták, hogy az élet korai szakaszában, a profilaxis megkezdése előtt előforduló ízületi vérzések alacsony száma is (néhány betegnél) végül hemofíliás arthropathiát eredményezhet.A fiatal korban megkezdett és megfelelő dózisban alkalmazott rendszeres profilaxist ezért a hemofília standard kezelésének kell tekinteni, amíg alternatív hosszú távú terápia, például génterápia nem áll rendelkezésre.
• Különböző megközelítések léteznek a hagyományos profilaxis intravénás faktorpótló terápiával történő kezdésével kapcsolatban. A két fő módszert (nagy dózisú profilaxis és alacsony dózisú, eszkalációs profilaxis) főleg az AFK beadásának gyakorisága és kevésbé az alkalmazott dózisok különböztetik meg.A fokozódó gyakoriságú profilaxis kevésbé intenzív adagolási gyakorisággal kezdődik (pl. heti egyszeri infúziók), amit a frekvencia növelése követ. Ez lehetővé teszi a gyermekek és családjaik számára, hogy fokozatosan alkalmazkodjanak a profilaxis terheihez (pl. perifériás vénás injekció).Az alacsony dózisú, fokozódó profilaxist kapó kisgyermekeket szorosan kell figyelemmel kísérni, a vérzés és a következményes morbiditás megelőzése érdekében alaposan meg kell fontolni a profilaxis intenzitásának gyors fokozását (vagy minden betegnél, vagy a vérzési tünetek szerint).
• Kevésbé intenzív profilaxissal kezdve, majd fokozatosan emelve az intenzitást javulhat a korai profilaxis elfogadása a családban, és javulhat az adherencia. Úgy tűnik, hogy ez a megközelítés azt is eredményezi, hogy kevesebb szükség van központi vénás hozzáférési eszközök (CVAD) alkalmazására. A kevésbé intenzív profilaxist kapó betegeknél azonban nagyobb a vérzés kockázata, amíg a dózis-eszkaláció meg nem történik.Az A-típusú hemofíliában szenvedők esetében a kezdeti kis dózisú VIII-as faktor AFK-terápiának további (nem bizonyított) előnye lehet az inhibitorok kialakulásának csökkentése, mivel a VIII-as faktor korai nagy és gyakori dózisai megnövekedett mértékű inhibitorok-kialakulással járnak.Korai gyermekkorban életveszélyes vérzésen átesett súlyos / középsúlyos hemofíliás betegeknél nem szabad emelkedő dózisú profilaxist alkalmazni, hanem azonnal nagy dózisú profilaxissal kell kezdeni.

Elsődleges profilaxis

A rendszeres folyamatos profilaxis dokumentált ízületi betegség nélkül kezdődött, melyet fizikai vizsgálat és/vagy képalkotó vizsgálattal diagnosztizáltak; a második klinikailag nyilvánvaló ízületi vérzés és 3 éves kor előtt kezdődött

6-1. TÁBLÁZAT: Hagyományos faktorprofilaxis Aés B-típusú hemofíliában, a profilaxis megkezdése szerint definiálva

Másodlagos profilaxis	A rendszeres folyamatos profilaxis két vagy több ízületi vérzés után, de még az ízületi betegség megjelenése előtt kezdődött, ez általában 3 éves korban vagy azután következik be
Harmadlagos profilaxis	A rendszeres folyamatos profilaxis a dokumentált ízületi betegség megjelenése után kezdődött. A harmadlagos profilaxis tipikusan a felnőttkorban megkezdett profilaxist jelenti

6-2. TÁBLÁZAT: Hagyományos faktorprofilaxis standard felezési idejű véralvadási faktorral, az intenzitás szerint definiálva

A profilaxis intenzitása	A-típusú hemofíliában	B-típusú hemofíliában
Magas dózisú profilaxis	25-40 NE VIII-as faktor testtömeg-kilogrammonként minden második napon (>4000 NE/ttkg évente)	40-60 NE IX-es faktor testtömeg-kilogrammonként hetente kétszer (>4000 NE/ttkg évente)
Közepes dózisú profilaxis	15-25 NE VIII-as faktor testtömeg-kilogrammonként, hetente háromszor (1500-4000 NE/ttkg évente)	20-40 NE IX-es faktor testtömeg-kilogrammonként, hetente kétszer (2000-4000 NE/ttkg évente)
Alacsony dózisú profilaxis (a dózis intenzitásának növelésével, ha szükséges)*	10-15 NE VIII-as faktor testtömeg-kilogrammonként, hetente 2-3 alkalommal (1000-1500 NE/ttkg évente)	10-15 NE IX-es faktor testtömeg-kilogrammonként, hetente kétszer (1000-1500 NE/ttkg évente)

• Nincs szignifikáns különbség aközött, hogy a profilaxist hogyan és mikor kezdik standard vagy nyújtott felezési idejű AFK-kal. A profilaxist mindkét esetben korán, nagy dózisú / gyakori vagy kezdetben alacsony frekvenciájú eszkalációs módszerrel kell kezdeni.
• Nyújtott hatású AFK-k esetén ritkább infúzió (pl. hetente egyszer) is elegendő lehet sok beteg számára, különösen nyújtott hatású IX-es faktor AFK-t kapó, súlyos B-típusú hemofíliásoknál. Mivel a nyújtott hatású AFK-kat továbbra is intravénásan kell adni, nehéz őket alkalmazni rossz perifériás hozzáférésű, nagyon fiatal gyermekeknél.A nem faktor-helyettesítő szerekkel történő profilaxis megkezdésének ideje további vizsgálatokra szorul. Mivel az emicizumabot szubkután kell adagolni, a vénás hozzáférés okozta kihívások eltűnnek. Kezdődhet az AFK-profilaxissal megegyező időpontban, vagy akár korábban, bár az adatok még mindig nagyon korlátozottak.További kutatásokra van szükség az emicizumab használatával kapcsolatban újszülötteknél.Lásd a 6-1. és 6-2. táblázatot feljebb, valamint a 3. fejezetet: Laboratóriumi diagnózis és monitorozás – Inhibitor-tesztelés.

6.1.2. AJÁNLÁS:

• Súlyos Avagy B-típusú hemofíliában szenvedő gyermekeknél a WFH a profilaxis korai megkezdését javasolja AFK-kal (standard vagy nyújtott felezési idejű VIII-as/IX-es faktorkészítményekkel) vagy más hemosztatikus szerekkel, az ízületi betegség megjelenése előtt és ideális esetben 3 éves kor előtt, a spontán és áttöréses vérzések megelőzése érdekében, ideértve a hemartrózisokat is, amik ízületi betegséghez vezethetnek. CB

6.1.3. AJÁNLÁS:

• Ízületi károsodással rendelkező, profilaxisban még nem részesülő, hemofíliában szenvedő serdülők és felnőttek esetében a WFH javasolja a tercier profilaxis megkezdését a hemartrózisok, a spontán és áttöréses vérzések csökkentése, valamint a hemofíliás arthropathia progressziójának lassítása érdekében. CB

A profilaxis intenzitása

• Bár a profilaxis intenzitását általában magas, közepes és alacsony dózisúként adják meg, tisztában kell lenni azzal, hogy az intenzitás mind a dózis, mind a gyakoriság függvénye; és bár nem kizárólagosan, de a nagy dózis általában a nagy dózisok és a magas frekvencia kombinációjára utal, miközben az alacsony dózis általában a kisebb dózisok és ritkább adagolás kombinációjára utal.
• Lásd az alábbi 6.6. ix/nem személyre szabott profilaktikus kezelés faktorkészítményekkel és az alábbi 6.7. A személyre szabott profilaxis faktoradagolási sémái.

---