5. FEJEZET | Nem faktorhelyettesítő terápiák

  • Az elmúlt öt évtizedben a hemofília terápiák középpontjában a hiányzó alvadási faktorfehérje pótlása állt; azonban a rekombináns technológia és a koaguláció biokémiájának jobb megértésének kombinálása jelenleg változtatja a kezelési paradigmát.

Terápiás motiváció és hatásmechanizmus

  • Új és feltörekvő innovatív terápiákat fejlesztettek ki alternatív beadási módokkal (pl. szubkután), olyan terápiás célpontokkal, amelyek leküzdik a jelenlegi alvadási faktor-szubsztitúciós terápia korlátait (mint pl. intravénás beadás, rövid felezési idő, az inhibitorok kialakulásának kockázata), és jelentősen javultak PK-profilok nagyon alacsony adagolási teher mellett (pl. havi adagolás), ez pedig növelheti a compliance-t.

Mimetikus terápia

  • A mimetikus terápia abban különbözik a faktorpótló terápiától, hogy alternatív hemosztatikus szert alkalmaz az alvadási faktor helyettesítésére. A faktormimetikus hatású emicizumab, az első és egyetlen törzskönyvezett szubsztitúciós terápia jelen útmutató publikálása idején.
  • Az emicizumab egy kiméra bispecifikus antitest, a FIXa-enzimmel és a X-es faktor enzimogénnel képes kapcsolódni, ez utánozza a VIII-as kofaktor funkcióját A-típusú hemofíliában szenvedő betegeknél, inhibitorok jelenlétében vagy anélkül. Az emicizumab kötődik a IX-es faktorhoz, a IXa-faktorhoz, a X-es faktorhoz és az Xa-faktorhoz; azonban a IXaés X-es faktor iránti affinitása segíti elő a IXa-faktor által katalizált X-es faktoraktivációt és tenázképződést.Az emicizumab legfontosabb előnyei a szubkután adagolásmód, a hosszú felezési idő, a vérzés megelőzésének magas hatékonysága és a vérzési epizódok gyakoriságának csökkentése VIII-as inhibitoros vagy nem inhibitoros betegeknél.
  • Mivel az emicizumab biokémiai szempontból különbözik a VIII-as faktortól, sok kérdés marad még az ízületi patológiára és az immunogenitásra gyakorolt hosszú távú hatásaival kapcsolatban, nem inhibitoros betegeknél.
  • Az emicizumab nem az akut vérzéses epizódok kezelésére szolgál. Az emicizumab-kezelés során elővigyázatosság szükséges az áttöréses vérzéses epizódok kezelésekor, mivel több betegnél vénás tromboembólia vagy trombotikus mikroangiopathia alakult ki az aPCC egyidejű alkalmazásá esetén.Forduljon a hemofília kezelő központjához és olvassa el a kockázatkezelési útmutatót.

5.7.1. AJÁNLÁS:

  • Inhibitoros A-típusú hemofíliában szenvedő betegeknél a WFH az emicizumab használatát rendszeres profilaxisként javasolja.Megjegyzés: Nem inhibitoros, A-típusú hemofíliában szenvedő betegeknél a WFH az emicizumab használatát rendszeres profilaxisként javasolja. CB

Hemosztatikus rebalanszírozó szerek

  • A hemosztázis rendszere szabályozza az egyensúlyt a prokoagulánsok (például alvadási faktorok) és a természetes antikoagulánsok (például antitrombin, szöveti faktor út gátlója [TFPI] és aktivált protein-C) között. A vérzési rendellenességek a prokoagulánsok hiányából erednek, míg a természetes antikoagulánsok hiányai megnövekedett trombotikus kockázattal járnak.
  • A hemofíliát általában a hiányzó prokoaguláns fehérje pótlásával vagy bypassing szerekkel kezelték (amikor inhibitorok vannak jelen). Azonban a természetes antikoagulánsok gátlása is helyreállíthatja a hemosztázist. Ezt természetes folyamatként is megfigyelték, mivel a trombofiliás rizikófaktorok együttes öröklése mérsékelheti a súlyos A-típusú hemofília klinikai fenotípusát. Ezenkívül a trombinképződés fokozódik a hemofília és a trombofília egyes formáinak (pl. protein-C-hiány) együttes öröklődésével.
  • A fitusiran egy olyan RNS-interferencia terápia, amely kifejezetten az antitrombin messenger RNS-t célozza meg, így gátolja az antithrombin termelődését a májban.Ennek a terápiának az előnye, hogy szubkután adagolható, hosszan tartó hatású, és hatásmechanizmusa miatt alkalmazható Aés B-típusú hemofíliás betegeknél egyaránt, az inhibitor-státusztól függetlenül.
  • A vérzés megelőzésére az antithrombin termelés 75%-os gátlása a leghatékonyabb. Az áttöréses vérzést VIII-as vagy IX-es faktor szubsztitúcióval vagy bypassing szerekkel lehet kezelni, de alacsonyabb dózisokat kell alkalmazni a túlzott prokoaguláns aktivitás kockázatának minimalizálása érdekében.
  • Az anti-TFPI antitestek egy új modalitást kínálnak a klinikai kutatásokban. Különböző anti-TFPI antitestek fejlesztése folyamatban van, ezek mindegyike kötődik a TFPI K2-doménjéhez vagy mind a K1-, mind a K2-doménhez, ezzel felszabadítva a Xa-faktort és a VIIa-faktort a gátlás alól.Ezek a terápiák is szubkután, és mind Aés B-típusú hemofília esetén, inhibitor státusztól függetlenül alkalmazhatók, de hatásuk időtartamát korlátozza a target által közvetített gyógyszer-diszpozíció. A fitusiran alkalmazása szoros ellenőrzést igényel a trombózis kockázatának minimalizálása érdekében. Két anti-TFPI klinikai program van folyamatban, míg kettőnél trombotikus szövődményeket tapasztaltak. Egy klinikai programot leállítottak, egyet pedig szüneteltetnek a nemkívánatos események miatt.
  • Lásd a 2. fejezetet: A hemofília átfogó kezelése, a 6. fejezetet: Profilaxis a hemofíliában, és a 8. fejezetet: A véralvadási faktorok inhibitorai, és a 9. fejezetet: Speciális kezelési kérdések.