5. FEJEZET | A készítmény kiválasztása

A készítmény kiválasztása során értékelni kell a legfontosabb követelményeket, beleértve a készítmény biztonságát és minőségét, tisztaságát, vírus inaktiváltságát és hatékonyságát.

Biztonság és minőség

  • A jelenleg GMP-normák szerint előállított plazmaeredetű AFK-k kiváló biztonsággal rendelkeznek a lipidburkú vírusok, például a humán immundeficiencia vírus (HIV) és a hepatitis-C vírus (HCV) tekintetében.
  • A készítménybiztonság több területen végzett átfogó intézkedések és fejlesztések eredménye, többek között:
    • donor kiválasztása (a veszélyeztetett donorok kizárása);
    • a donorok szűrése, ideértve a nukleinsav-tesztet;
    • számos folyamat közbeni vírusinaktiválási és/vagy eltávolítási lépés, pl. oldószeres detergens és hőkezelés, valamint nanoszűrés néhány burok nélküli vírus és prion eltávolítására; és
  • posztmarketing utánkövetést.Mivel ezen a területen új információk látnak napvilágot, a döntéshozóknak mindig tisztában kell lenniük hemofíliás betegek AFK megválasztására vonatkozó jelenlegi tudományos ajánlásokkal.
  • A plazmaeredetű AFK-k kiválasztásakor mind a plazma minőségét, mind a gyártási folyamatot figyelembe kell venni. A WFH hangsúlyozza a közegészség védelméért és előmozdításáért felelős hivatalos szervek (azaz a nemzeti szabályozó hatóságok, az egészségügyi szervezetek vagy az egészségügyi minisztériumok) általi minőség, biztonság és hatékonyság vizsgálatának fontosságát a plazmaeredetű szereknél.Két szempont különös figyelmet igényel:
    • a készítmény tisztasága; és
    • a vírus inaktiváció/elimináció.

Tisztaság

  • Az AFK-k tisztasága a kívánt alkotórész (azaz a VIII-as faktor [FVIII] vagy a IX-es faktor [FIX]) százalékos arányát jelenti a készítmény többi összetevőjéhez viszonyítva.
  • A készítmények tisztaságának osztályozására nincs egyetemlegesen elfogadott rendszer, és a piacon lévő AFK-k tisztasága nagymértékben különbözik.„Specifikus aktivitásuk” kifejezhető nemzetközi egységekben (NE)/milligramm (mg), és pl. 10 és >100 NE/mg között lehet VIII-as faktor esetén.Egyes készítmények magas vagy nagyon magas tisztaságúak a gyártási folyamat egy szakaszában, de ezt követően az albuminnal stabilizálják őket, ami csökkenti végső tisztaságukat.
  • Ritkán az alacsonyabb tisztaságú AFK-k allergiás vagy nemkívánt reakciókat válthatnak ki.Az ismételt allergiás reakciót mutató betegeknél előnyös lehet antihisztamin adása közvetlenül az infúzió előtt, vagy a váltás magasabb tisztaságú AFK adására.
  • A plazmaeredetű VIII-as faktor AFK-k változó mennyiségű von Willebrand-faktort (VWF) tartalmazhatnak. Ezért fontos megbizonyosodni a készítmény VWF-tartalmáról (amelyet leggyakrabban a VWF aktivitási vizsgálattal mérünk), ha azt von Willebrand-betegség (VWD) kezelésére alkalmazzák, és nem A-típusú hemofíliában.A IX-es faktorhiány kezelésére a csak IX-es faktort tartalmazó készítmények alkalmasabbak, mint a protrombin komplex koncentrátumok (PCC-k). A PCC-k más alvadási faktorokat is tartalmaznak, mint például a II-es, VII-es és X-es faktorokat, amelyek némelyike aktiválódhat a gyártás során, és hajlamosíthatja a beteget tromboembóliára. A jelenlegi PCC-ket biztonságosabbnak tartjuk, mint a korábbi készítményeket, az antikoagulánsokkal, például a heparinnal, antithrombinnal, valamint a protein C-, Sés Z-vel történő kombinálás miatt.Mindazonáltal intenzív kezeléssel (például perioperatív kezelés alatt) a protrombotikus alvadási faktorok felhalmozódhatnak a plazmában, és növelhetik a tromboembóliás szövődmények kockázatát.
  • Az AFK-k vírusra vonatkozó biztonsága nem függ tisztaságuktól, feltéve, hogy megfelelő víruseliminációs intézkedéseket alkalmaztak.

Vírus inaktiváció/elimináció

  • A folyamatközi vírus-inaktiváció az egyedüli és legjobb módszer a plazmaeredetű AFK-k biztonságosságának eléréséhez.Jellemzően két komplementer vagy ortogonális-specifikus vírusredukciós lépést építenek be a AFK gyártási folyamatába. Ezeknek az intézkedéseknek meg kell felelniük a hivatalos szabályozó hatóságok által megkövetelt előírásoknak.
  • Az oldószer-detergens kezelés rendkívül hatékony a lipidburkú vírusok, például a hepatitis-B vírus (HBV), a HCV és a HIV ellen, de ez a kezelés nem inaktiválja a nem lipidburkú vírusokat, például a hepatitis-A vírust (HAV) és az emberi parvovírust B19-et.
  • A hőkezelés általában hatékony a vírusok széles körével szemben, mind lipidburkú, mind anélküli vírosoknál, ideértve a HAV-t és a humán parvovírust B19-et. Az inaktiválás mértéke azonban függ a hőmérséklettől, az időtől és attól, hogy a hőkezelés száraz vagy nedves állapotban történik-e.
  • Mivel a burokkal nem rendelkező vírusok jelenleg nagyobb kihívást jelentenek a burkos vírusokkal az eliminációjukat illetően a gyártási folyamat során,minden vírusredukciós/inaktiválási folyamatnak inaktiválnia kell mind a lipidburkú, mind a burokkal nem rendelkező vírusokat ideális esetben.

A plazmaeredetű AFK-ban a prionok inaktiválása nem lehetséges, mivel a szükséges technikák denaturálják a koagulációs faktorokat; a Creutzfeldt-Jakob-betegség (vCJD) variánsra vonatkozóan sem létezik megbízható szűrővizsgálat. A plazmaeredetű készítmények esetében a prionbetegség kockázatát jelenleg a veszélyeztetett donorok kizárásával, leukoredukcióval és a plazmafrakcionálási gyártási lépésekkel kezeljük, ideértve a precipitációt, a kromatográfiát és a szűrést.

5.2.1. AJÁNLÁS:

  • Hemofíliában szenvedők számára a WFH olyan készítmények használatát javasolja, amelyeket a közegészség védelméért és előmozdításáért felelős, szabályozó hatóságok elfogadtak, figyelembe véve a plazma minőségét (azaz a készítmény tisztaságát) és a gyártási folyamatot (azaz a virális inaktivációt/eliminációt).Megjegyzés: A két vírusredukciós lépést magában foglaló eljárással létrehozott plazmaeredetű készítményeket nem szabad automatikusan jobbnak tekinteni, mint az egy specifikus vírusinaktivációs lépésen átesett készítményeket. Egylépéses módszer esetén ennek preferenciálisan inaktiválnia kell a burkos és burokkal nem rendelkező vírusokat is. A legutóbb törzskönyvezett készítmények két ortogonális vírus inaktivációs/eliminációs lépést alkalmaznak.Megjegyzés: A jelenlegi protrombin-komplex koncentrátumokat biztonságosabbnak kell tekinteni, mint a korábbi készítményeket, az inhibitorokkal koagulációgátlókkal, például a heparinnal, az antitrombinnel, valamint a C, S és Z-fehérjékkel való kombinálás miatt. CB

Hatékonyság

  • A készítmény hatékonysága (a meghatározott hatás eléréséhez szükséges gyógyszerkoncentrációhoz vagy mennyiséghez társuló a biológiai aktivitás) és a hatékonyság (a gyógyszer azon képessége, hogy a betegeknél a kívánt terápiás hatást kiváltsa) szintén fontos szempontok a készítmény kiválasztásánál.
  • A plazmaeredetű és hagyományos rekombináns, standard felezési idővel rendelkező VIII-as és IX-es faktor AFK-k bizonyítottan hasonlóan magas klinikai hatékonysággal bírnak.
  • A nyújtott felezési idővel rendelkező rekombináns AKF-kat úgy tervezték, hogy hosszabb ideig tartó terápiát nyújtsanak, mint az standard felezési idejű AFK-k. (Lásd lent: „Nyújtott felezési idejű szerek”.)