4. FEJEZET | Az érintettek genetikai tesztelésének stratégiája

  • Világszerte a súlyos A-típusú hemofíliában szenvedő betegek körülbelül 30-45%-a egy szokatlan szerkezeti variánst (SV) mutat, ahol egy nagy DNS-inverzió érinti az F8 intron 22-t (azaz a 22es intron inverzió, Inv22).Az F8 intron 22 inverzió szinte kizárólag hímivarsejtekből származik,homológ rekombinációval nagy inverz ismétlődő szekvenciák között.A szakirodalomban közölt bizonyítékok alátámasztják azt a tényt, hogy szinte minden Inv22-ben szenvedő beteg anyja hordozó,és hogy az Inv22 a súlyos A-típusú hemofília leggyakoribb oka világszerte.A második visszatérő inverziós esemény, amely világszerte a súlyos fenotípusú A-típusú hemofília A körülbelül 2%-át okozza, az F8 intron 1 inverzió (Inv1).A fennmaradó, súlyos, mérsékelt vagy enyhe A-típusú hemofíliában szenvedő betegeknél (azaz akiknél nem találhatóak meg a gyakori F8-inverziók), valamint az összes B-típusú hemofíliában szenvedő betegek általában kis eltéréseket mutatnak az F8 vagy az F9-génekben, például egyetlen nukleotid-szubsztitúció, kis inszerció, duplikáció vagy deléció vagy ritkábban nagy példányszám-variációk (CNV).
  • Az F8 és F9 variánsokra vonatkozó információkat nemzetközileg összeállított és elérhető adatbázisok rögzítik, mint pl. a Centers for Disease Control and Prevention (CDC) szervezet A CDC Aés B-típusú Hemofília Mutáció Projekt (CDC Hemophilia A Mutation Project (CHAMP) and CDC Hemophilia B Mutation Project (CHBMP; http://www.cdc.gov/ncbddd/hemophilia/champs. html), és az Európai Hemofília és Kapcsolódó Betegségek Szövetsége (EAHAD).

4.3.1. AJÁNLÁS:

  • Férfi érintettek esetében a WFH javasolja, hogy a genetikai tesztet az érintett kiindulási fenotípusos koagulációs faktorszintjének megfelelően végezni, ami jelzi a rendellenesség mértékét.Súlyos A-típusú hemofíliában (FVIII:C<1 NE/dL) vagy közepesen súlyos A-típusú hemofíliásoknál, akik alacsonyabb/határérték közeli aktivitás-szinttel rendelkeznek (FVIII: C 1-3 NE/dL), először az F8 intron 22 inverzióját és az F8 intron 1 inverzióját kell ellenőrizni.
  • A súlyos A-típusú hemofíliában szenvedő betegeknél, akiknél a visszatérő inverziók (azaz az F8 intron 22 és az intron 1 inverziói) nem észlelhetők, szűrni és jellemezni kell a ritkább variánsokat, beleértve az egy nukleotid variánsokat (SNV) és a kis inszerciós, duplikációs vagy deléciós variánsokat is az F8 esszenciális régióiban, beleértve az exon 26-ot, exon/ intron határokat, valamint az 5’ és 3’ nem transzlálódó régióit. Ha ezek a tesztek továbbra sem hoznak eredményt, a betegeket szűrni kell a kópiaszám-variációkra (CNV), ideértve a nagy F8-deléciókat, a duplikációkat vagy a komplex átrendeződéseket.Mérsékelt (FVIII:C 1-5 NE/dl) vagy enyhe (FVIII:C 5-40 NE/dL) A-típusú hemofíliában szenvedő betegeknél először a kis variánsok (azaz SNV és kis inszerciók, duplikációk vagy deléciók) szűrését és jellemzését kell elvégezni, ideértve az F8 esszenciális régióit, a 26 exont, exon/intron határokat, valamint az 5’ és 3’ nem transzlálódó régióit. Ha ezek a tesztek továbbra sem hoznak eredményt, a betegeket szűrni kell az F8 CNV-re.Minden B-típusú hemofíliában szenvedő (azaz súlyos [FIX: C<1 NE/dL], mérsékelt [FIX: C 1-5 NE/dL] és enyhe [FIX: C 5-40 NE/dL]) betegeknél, először a kis variánsok (azaz SNV és kis inszerciók, duplikációk vagy deléciók) szűrését és jellemzését kell elvégezni, ideértve az F9 esszenciális régióit, a 8 exont, exon/intron határokat, valamint az 5’ és 3’ nem átíródó régióit. Ha ezek a tesztek továbbra sem hoznak eredményt, a betegeket szűrni kell az F9 CNV-re. CB